2022 年，铜死亡（Cuproptosis）作为一种全新的铜依赖性程序性细胞死亡方式被发现，其核心机制是铜离子通过靶向线粒体代谢通路和诱导蛋白聚集，触发细胞死亡。如何将基于纳米医学的铜死亡拓展到多元化疾病的治疗中，如肿瘤治疗、抗菌治疗、伤口愈合、组织工程等，成为当前生物医学研究的前沿方向。
近期，施剑林院士、逯向雨、毛丽杰等人在Chemical Society Reviews 发表题为 “Cuproptosis: mechanisms and nanotherapeutic strategies in cancer and beyond”的综述论文，系统阐述了铜死亡纳米医学的研究进展与未来图景。
图1. 铜死亡纳米医学的机制及生物医学应用。纳米铜死亡以铜离子介导的线粒体蛋白毒性应激与氧化应激为核心机制，在肿瘤治疗、抗菌、伤口治疗和骨修复中具有独特的调控作用。
“纳米铜死亡”概念的提出
作者首次定义“纳米铜死亡（nanocuproptosis）”，强调利用纳米材料的独特理化特性（如靶向递送、刺激响应性释放、催化活性等），将铜离子精准递送至病变部位，诱导局部铜过载引发铜死亡，同时最大限度减少正常组织的铜暴露，“nanocuproptosis”强调了纳米医学在调节铜离子动力学及增强铜死亡疗效方面的独特特性。
多维度解析铜死亡纳米医学体系
随后文章深入探讨了铜死亡纳米医学的生物化学机制、铜死亡纳米材料的设计和特异性治疗策略，以及以铜死亡为核心的协同抗癌疗法。此外，本综述还探讨了铜死亡在肿瘤治疗之外的扩展应用，如抗菌、伤口愈合和骨组织工程等领域，强调了其在开辟创新治疗策略方面的巨大潜力。最后，该综述从基础研究、前临床毒理研究到临床研究等方面，评估了铜死亡纳米医学的临床转化潜力。
图2. 铜在癌症进展和癌症治疗中的作用。铜离子的动态平衡与癌症增殖、血管生成和转移密切相关。机制上，铜可直接结合 MEK1、PDK1、PI3K 及 ULK1/2 激活增殖信号通路，同时通过 NF-κB/HIF-1α 轴促进血管生成因子分泌，此外，铜还通过上调ATOX-ATP7A-LOX 通路，促进肿瘤转移。治疗层面，利用铜螯合剂或离子载体干预肿瘤内铜稳态可诱导细胞死亡，而64Cu 标记的 PET 成像技术为肿瘤的精准诊断与治疗提供了可视化策略。
图3. 铜死亡纳米医学的生物化学机制。纳米铜死亡涉及线粒体蛋白毒性应激和氧化应激的协同作用。在线粒体蛋白毒性应激通路中，铜离子通过CTR1（铜转运蛋白）/ZnT1（锌转运蛋白）跨膜转运系统，或借助铜离子载体（如DSF/Cu）进入细胞，胞内Cu2+在线粒体中被FDX1还原为Cu+，并直接与脂酰化DLAT相结合，导致脂酰化蛋白寡聚化和Fe-S簇蛋白失稳，最终引发细胞线粒体功能紊乱和铜死亡。在氧化应激协同机制中，纳米材料通过靶向递送或响应性释放实现铜离子在肿瘤细胞内的特异性富集，并凭借其氧化还原活性催化Fenton-like反应，产生活性氧（ROS），加剧肿瘤细胞内氧化应激状态，或通过消耗谷胱甘肽（GSH）敏化线粒体蛋白毒性应激。这种蛋白毒性应激与氧化应激的双重损伤机制，通过纳米载体的精准调控得以协同增强，从而显著提升铜死亡效率及肿瘤治疗特异性。
图4. 靶向铜死亡治疗的铜基纳米材料。得益于独特的物理化学性质（如可调的尺寸/形貌/电荷、氧化还原活性、刺激响应性）与优异的生物活性，铜死亡纳米诱导剂包含了多元化材料体系，如铜离子载体、铜基金属-有机框架（Cu-MOFs）、铜基有机纳米材料、铜基无机纳米材料以及铜基杂化纳米材料。此类材料一方面作为铜离子供体，通过精准调控铜离子的时空释放诱导肿瘤细胞发生铜死亡，另一方面还可作为纳米载体，负载小分子药物提升靶向性和治疗效果。
图5. 提高纳米铜死亡特异性肿瘤治疗的策略。从纳米材料设计视角，系统阐述增强铜死亡特异性治疗的多种策略：一，优化靶向效率，通过精准调控纳米材料尺寸以利用增强渗透与滞留（EPR）效应实现被动靶向，或在材料表面修饰肿瘤特异性配体，借助受体–配体特异性识别机制实现主动靶向，提升铜基纳米材料向肿瘤部位的递送精准性；二，构建外源性刺激响应体系，利用超声、磁场、热、光等物理刺激，触发纳米材料响应性释放铜离子，并避免正常组织暴露；其三，开发内源性肿瘤微环境（TME）响应体系，基于肿瘤微环境特征性的酸性pH、高硫化氢（H2S）水平、高谷胱甘肽（GSH）及高活性氧（ROS）水平，设计TME响应型纳米材料，实现铜基纳米材料在肿瘤区域的智能释放与精准激活。
图6. 铜死亡介导的肿瘤协同治疗策略。通过将铜死亡与免疫疗法（IT）、气体疗法（GT）、饥饿疗法（ST）、化疗动力学疗法（CDT）、光动力疗法（PDT）、光热疗法（PTT）、声动力疗法（SDT）、化疗（CHT）及放射疗法（RT）等新兴治疗模式相整合，借助不同疗法独特的作用机制，如诱导活性氧（ROS）生成、调控细胞死亡类型（自噬、焦亡、坏死等）或激活免疫应答，构建多维度协同抗肿瘤效应，为肿瘤治疗提供了丰富且极具潜力的治疗路径。
图7. 纳米铜死亡的潜在治疗应用。在抗菌治疗中，铜离子通过破坏细菌能量代谢核心（线粒体），诱导细菌呈现类铜死亡机制的线粒体损伤，为感染相关的创面治疗及骨组织修复提供抗感染与促再生协同效应；针对自身免疫疾病，通过精准识别并作用于异常增殖的免疫细胞（如类风湿关节炎种异常活化的成纤维样滑膜细胞、银屑病中抗凋亡的角质形成细胞），诱导铜死亡以清除过度活化细胞，重塑免疫细胞亚群平衡、调控免疫稳态。
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Cuproptosis: mechanisms and nanotherapeutic strategies in cancer and beyond
Lijie Mao, Ji Lu, Xinyu Wen, Zhiyi Song, Cai Sun, Yuanru Zhao, Fang Huang, Si Chen, Dongyang Jiang, Wenliang Che, Cheng Zhong, Chen Yu, Ke Li*, Xiangyu Lu*, Jianlin Shi*
Chem. Soc. Rev., 2025, DOI: 10.1039/D5CS00083A
作者简介
逯向雨
主要研究领域：研究方向单原子催化医学，为多学科前沿交叉领域，涉及催化医学、材料化学、生物科学、医学、药学、纳米医学、生物材料等学科及其交叉方向，致力于各种重大疾病的催化治疗及其机制探究。本科毕业于中南大学，博士毕业于中国科学院大学，师从施剑林院士。近年来以第一/通讯作者在National Science Review, Nature Communications, Advanced Materials, J. Am. Chem. Soc.、Nano-Micro Letters、Chemical Society Reviews等期刊发表论文多篇，担任Nature Communications，Advanced Materials 等期刊的审稿专家，National Science Open（《国家科学进展》，NSO）青年编委。曾获得中国科学院院长特别奖（2021年）、中国硅酸盐学会优秀博士学位论文奖（2023年）、材料人2023年优秀青年科学家等奖项。
Email: xiangyulu@126.com
https://www.x-mol.com/university/faculty/380944
毛丽杰
主要研究领域：铜基纳米材料和纳米催化剂在肿瘤治疗、炎症性皮肤病（糖尿病溃疡、银屑病、特异性皮炎等）治疗中的设计、合成和生物医学应用。博士毕业于华东理工大学，师从刘昌胜院士、陈芳萍教授，现为同济大学博士后，师从施剑林院士。在Nature Communications, Advanced Materials, Journal of the American Chemical Society., Chemical Society Review等期刊发表论文多篇，曾获上海市超级博士后激励计划。
Email: mmall0521@163.com
施剑林院士
主要研究领域：纳米材料的可控合成与催化应用，无机纳米生物医用材料在重大疾病领域的应用基础研究，在国际上率先提出“催化医学”全新生物医学研究方向，促进了生物、医学、化学、药学等领域的交叉研究。中国科学院院士，中国医学科学院学部委员，国家杰出青年基金获得者（1996），教育部长江学者特聘教授（2008），国家级高层次领军人才。承担国家重点研发计划、国家自然科学基金委重点项目等科技任务。在Nat. Nanotechnol., Sci. Adv., Adv. Mater., J. Am. Chem. Soc.等期刊上发表学术论文 900 余篇，SCI被引 86,000 余次，H-index为 153，2015年至今连续入选科睿唯安全球高被引科学家。以第一完成人获国家自然科学二等奖一项（2011）、上海市自然科学一等奖两项（2008、2014）和上海市科技进步一等奖一项（2009）等科技奖励。
https://www.x-mol.com/university/faculty/380951